Los Síndromes Autoinflamatorios

Cartel Ante las Diferencias Stop FMFSon un conjunto de enfermedades poco frecuentes, caracterizadas por episodios inflamatorios y febriles agudos, recurrentes o periódicos, que aparecen sin que haya una infección o factor desencadenante claro (fármacos, neoplasia…)

Muchas de estas enfermedades son de origen genético: algunos genes pueden sufrir mutaciones que van a provocar un funcionamiento incorrecto de ciertas proteínas, que se va a traducir en una respuesta inflamatoria anormalmente aumentada. Cuando son de origen genético, son enfermedades permanentes, pudiéndose transmitir de padres a hijos sin ser procesos contagiosos.

Conforme avanza la investigación se van descubriendo diferentes mutaciones genéticas relacionadas con estas enfermedades que van permitiendo identificar los mecanismos moleculares que las causan. No obstante, en algunos pacientes con cuadro clínico compatible no se identifica el defecto genético, de tal manera que en estos casos el diagnóstico de la enfermedad se basa en la sintomatología, la exploración física y las pruebas complementarias.

De modo general, todas estas enfermedades son consideraras enfermedades minoritarias, ya que según la Unión Europea una enfermedad se considera como minoritaria si hay de 1 a 5 casos por 10.000 habitantes.

Existen muchos síndromes autoinflamatorios. Citaremos aquí los más conocidos. La Fiebre Mediterránea Familiar es el síndrome autoinflamatorio más frecuente a nivel mundial. Por este motivo hablamos de él en una página independiente

 

Síndrome Gen Código Orphanet
FMF MEFV ORPHA:342
TRAPS TNFRSF1A ORPHA:32960
TNFRSF11A
CAPS NLRP3 ORPHA:208650
Síndrome de Muckle-Wells ORPHA:575
Síndrome FCAS ORPHA:47045
Síndrome CINCA-NOMID ORPHA:1451
HIDS MVK ORPHA:343
DIRA IL1RN ORPHA:210115
PFAPA ORPHA:42642
PAPA PSTPIP1 ORPHA:69126
DITRA IL36RN ORPHA:404546
DADA2 ADA2 ORPHA:404553
SAVI TMEM173 ORPHA:425120

TRAPS

¿Qué es el síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TRAPS)?

El síndrome periódico asociado al receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TRAPS, por sus siglas en inglés) es un síndrome periódico caracterizado por fiebre recurrente, artralgias, mialgias, lesiones cutáneas y manifestaciones oculares que duran de 1 a 3 semanas, cuya principal complicación es la amiloidosis secundaria.

Síntomas

El inicio del TRAPS suele producirse principalmente en la edad escolar (antes de los 10 años de edad), y rara vez en la adolescencia o en la edad adulta. La enfermedad se caracteriza por fases agudas que se repiten en el tiempo cada 3 o 4 meses.
Los síntomas durante la fase aguda de la enfermedad (con una duración de entre 1 a 4 semanas) incluyen fiebre; mialgias migratorias, debidas a una miofasciitis inflamatoria; exantema cutáneo migratorio, centrífugo, localizado en las áreas cutáneas superficiales a los grupos musculares afectos por la miofasciitis; serositis inflamatoria aséptica (el peritoneo suele ser la más afectada); manifestaciones oculares, tales como edema periorbital (característica altamente específica del TRAPS) y conjuntivitis; y una intensa reacción de fase aguda en la analítica.
Estos episodios ocurren espontáneamente o en respuesta a desencadenantes como el estrés, una infección, la realización de ejercicio físico etc.

Diagnóstico

Durante la fase aguda, las pruebas de laboratorio revelan un aumento de los indicadores de inflamación: velocidad de sedimentación eritrocitaria, proteína C reactiva, fibrinógeno y haptoglobina. También puede haber una leucocitosis asociada con trombocitosis, anemia hipo- o normocrómica e hipergammaglobulinemia policlonal. Los niveles de proteína amiloide A sérica (AAS) y S100A12 (proteína de unión a calcio A12 de la familia S100) se correlacionan estrechamente con la actividad de la enfermedad y la eficacia del tratamiento. El análisis de proteínas urinarias permite monitorizar la evolución de la amiloidosis renal.

Desde la primera descripción de la enfermedad se ha establecido un claro patrón de herencia autosómico dominante. En 1999 se descubrió su base genética al identificarse mutaciones causantes de enfermedad en el gen TNFRSF1A, que codifica para el receptor 1 del TNF. Desde entonces se han detectado más de 150 mutaciones causantes de enfermedad.

Tratamiento

Los agentes antiinflamatorios no-esteroideos se emplean para el tratamiento sintomático. Los episodios inflamatorios pueden ser controlados con corticosteroides, pero a menudo se requieren dosis crecientes. Etanercept, un inhibidor de TNF, ha demostrado ser eficaz. Sin embargo, su eficacia tiende a disminuir con el tiempo.
La forma recombinante del antagonista del receptor de IL-1 (anakinra) y el anticuerpo monoclonal anti IL-1? (canakinumab) también han sido utilizados en el tratamiento del TRAPS, proporcionando un control óptimo de las manifestaciones inflamatorias a largo plazo.

Complicaciones

Con el tiempo puede desarrollarse amiloidosis secundaria (apareciendo hasta en el 25% de los casos) con manifestaciones renales y hepáticas. El principal factor de riesgo de esta complicación parece ser el tipo de mutación responsable de la enfermedad.

HIPER IgD

¿Qué es la hiperinmunoglobulinemia D con fiebre periódica (HIDS)?

El síndrome de hiperinmunoglobulinemia D con fiebre periódica (HIDS) es una enfermedad autoinflamatoria que se caracteriza por ataques periódicos de fiebre y una reacción inflamatoria sistémica. Se trata de un síndrome que se hereda de forma autosómica recesiva, causado por mutaciones en el gen mevalonato quinasa (MVK), y se asocia con una reducción de la actividad de dicha enzima.

Es más frecuente en Europa occidental sobre todo Francia y Países Bajos.

Síntomas

Los síntomas de la enfermedad suelen aparecer antes del primer año de vida, destacando la fiebre, escalofríos, palidez, sensación de frío y convulsiones febriles. También puede aparecer dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, erupciones cutáneas, aftas (llagas) dolorosas en la boca y dolores articulares y aumento del tamaño de los ganglios (adenopatías) del cuello y de otras regiones. En los análisis se puede observar un incremento policlonal de IgD e IgA y PCR.

Las fases agudas suelen durar de 3 a 7 días y repetirse al cabo de 5 a 6 semanas, aunque varía en cada paciente. La frecuencia de los episodios es mayor durante la infancia y puede disminuir con la edad. Los episodios pueden presentarse de manera espontánea o ser provocados por la administración de vacunas, infecciones y estrés físico o emocional.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece en función de las características clínicas de la enfermedad junto con las pruebas bioquímicas y/o genéticas que definen el déficit de MVK. Los niveles de IgD en suero están con frecuencia elevados, aunque suelen ser normales en pacientes menores de 3 años. Además, en un 80% de pacientes se ha descrito la existencia de niveles elevados de IgA.

Durante un ataque, la tasa de sedimentación eritrocitaria aumenta, al igual que los niveles de proteína C reactiva (CRP), IL-1, IL-6 y TNF-alfa. El análisis genético revela mutaciones en los dos alelos del gen MVK en todos los pacientes con HIDS.

Tratamiento

No existe cura para el HIDS. Algunos pacientes han respondido a altas dosis de prednisona. En algunos casos también ha sido utilizados con éxito anakinra y, con menor eficacia, etanercept. Existen varios ensayos clínicos que han demostrado el beneficio de canakinumab para el control de la enfermedad.

Complicaciones

En general, los pacientes con HIDS no sufren alteraciones en su crecimiento y desarrollo siempre que reciban tratamiento y estén controlados. En ocasiones se han observado complicaciones de la enfermedad como adherencias abdominales y, muy raramente, contracturas articulares. La amiloidosis secundaria no es una complicación frecuente de este síndrome.

CAPS

¿Qué es el síndrome periódico asociado a la criopirina (CAPS)?

Bajo este nombre se incluyen en realidad tres enfermedades: síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells (MWS) y el desorden inflamatorio multisistémico de inicio neonatal (NOMID). Descritas inicialmente como afecciones no relacionadas, en realidad todas tienen un patrón de herencia autosómico dominante, comparten un mismo mecanismo molecular y representan diferentes grados de severidad dentro de un mismo espectro.

Síntomas

El síndrome FCAS o FCU representa la forma más leve dentro de los CAPS. Presenta un debut temprano, en muchas ocasiones en el nacimiento, y se caracteriza por la aparición de un exantema urticariforme tras la exposición generalizada al frío, que puede acompañarse de febrícula, disconfort abdominal, conjuntivitis y artromialgias.

El síndrome de Muckle-Wells representa un grado de severidad intermedio. Presenta su debut durante la edad pediátrica y se caracteriza por la aparición de un exantema urticariforme, acompañado de fiebre recurrente, dolor abdominal, artromialgias, artritis. En épocas más tardías (a partir de los 30 años de edad) pueden aparecer las complicaciones que definen el síndrome: la amiloidosis secundaria (25% de los casos) y una sordera neurosensorial progresiva (35%).

El síndrome CINCA-NOMID debuta en el periodo neonatal y se caracteriza por la presencia de un exantema urticariforme, una importante afectación articular (artritis recurrente o artropatías), una importante afectación neurológica (meningitis crónica aséptica, papiledema, convulsiones, sordera neurosensorial), fiebre recurrente y rasgos dismórficos.

Diagnóstico

Las mutaciones responsables de los síndromes CAPS se localizan en el gen NLRP3 y son de tipo ganancia de función que generan una criopirina hiperfuncionante, que a su vez activa las procitoquinas IL-1B e IL-18 dando lugar a una respuesta inflamatoria excesiva.

Tratamiento

Desde el descubrimiento del papel de la IL-1beta en la fisiopatología de los mismos, el tratamiento de elección de los mismos es el bloqueo de la IL-1, siendo los fármacos disponibles con indicación médica aprobada anakinra y canakinumab.

DIRA

¿Qué es la deficiencia del antagonista del receptor de interleuquina 1 (DIRA)?

La deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) es una enfermedad autosómica recesiva, de inicio neonatal.

El gen responsable se llama IL1RN, cuya proteína, el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1RA), juega un importante papel en la resolución natural de la inflamación. La mutación en este gen provoca inflamación de forma constante.

Síntomas

Los principales síntomas de la enfermedad son la inflamación cutánea y la inflamación ósea. La inflamación cutánea se caracteriza por enrojecimiento, descamación y formación de pústulas de aparición espontánea. La afectación ósea viene definida por inflamaciones óseas dolorosas, a menudo con enrojecimiento y calor en la piel de la zona que recubre al hueso.
Puede implicar a varios huesos, incluyendo las extremidades y las costillas. Normalmente la inflamación implica el periostio, la membrana más externa que cubre el hueso.

Diagnóstico

En primer lugar, debe existir una sospecha de DIRA basada en las características de la enfermedad del niño. El síndrome DIRA se puede diagnosticar mediante análisis genéticos, observándose mutaciones en los dos alelos del gen IL1RN, cada una de ellas heredada de cada progenitor.

Tratamiento

No se puede controlar adecuadamente con antiinflamatorios. Las dosis altas de corticoesteroides pueden controlar parcialmente los síntomas de la enfermedad, pero a menudo, a expensas de efectos secundarios no deseados. La administración de anakinra es el tratamiento que ha demostrado ser efectivo.

Complicaciones

Si no se trata, la enfermedad puede llevar a una discapacidad importante e incluso causar la muerte.

PFAPA

¿Qué es el síndrome de fiebre periódica, aftas, faringitis y adenitis (PFAPA)?

Es una enfermedad autoinflamatoria sin mutación genética conocida, siendo habitual la ausencia de otros familiares afectos. Debuta antes de los 5 años de edad y cursa con episodios recurrentes de fiebre e inflamación en la mucosa oral y adenopatías en el cuello.

Síntomas

Los síntomas principales son fiebre recurrente, dolor de garganta, llagas en la boca y aumento de tamaño de los ganglios cervicales. Los episodios aparecen de forma brusca, duran unos pocos días y desparecen espontáneamente.

Diagnóstico

No hay pruebas específicas y el diagnóstico se hace por su presentación clínica. Para confirmarlo hay que descartar otras enfermedades de tipo infeccioso, reumatológico e inmunológico.

Tratamiento

No son efectivos los analgésicos antipiréticos (paracetamol) ni los antiinflamatorios no esteorides (ibuprofeno). Sí que es efectiva la prednisona (corticoide), que acorta la duración de las crisis. En algunos pacientes se puede valorar hacer una amigdalectomía.

SAVI

¿Qué es la vasculopatía con inicio en la infancia asociada al gen STING (SAVI)?

Se trata de una vasculitis de pequeños vasos de inicio temprano, causada por mutaciones con ganancia de función en el gen TMEM173. La distribución de la dermatosis en las mejillas, la nariz, orejas, dedos de manos y de los pies permite diferenciarla de otras vasculopatías. Todas las mutaciones descritas hasta la fecha se han encontrado en heterocigosis, lo que denota una herencia autosómica dominante.

Síntomas

Se caracteriza por fiebre recurrente, una respuesta de fase aguda, vasculitis cutánea y afectación pulmonar. Las lesiones varían desde úlceras hasta casos de gangrena. Pueden presentar placas eritematovioláceas, nódulos y livedo reticularis.

Diagnóstico

Se caracteriza por una elevación de los reactantes de fase aguda, anemia, leucocitopenia, trombocitosis y un aumento de IgG y IgA.

Tratamiento

Hasta el momento, las opciones terapéuticas son escasas. Ni los glucocorticoides ni los agentes inmunosupresores tradicionales, antiagregantes y vasodilatadores han sido de utilidad. Los fármacos biológicos como el rituximab, infliximab, etanercept, anakinra y tocilizumab tampoco han sido efectivos. En la actualidad hay datos esperanzadores con el empleo de inhibidores de las proteínas Jak.

Complicaciones

Debido a que la proteína STING se expresa también en neumocitos tipo 2, el epitelio bronquial y en los macrófagos alveolares, la mayoría de los pacientes desarrollan enfermedad pulmonar intersticial progresiva con mal pronóstico y muerte en los primeros años de vida.

CANDLE

¿Qué es el síndrome de dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y elevación de la termperatura (CANDLE)?

La dermatosis neutrofílica atípica crónica con lipodistrofia y elevación de la temperatura (CANDLE) es un trastorno autoinflamatorio poco frecuente. Se caracteriza por una fiebre recurrente de aparición temprana, edema violáceo de los párpados y periorificial, lipodistrofia progresiva asociada a paniculitis, inflamación articular, lesiones cutáneas purpúricas y retraso en el crecimiento físico.

Síntomas

La aparición de la enfermedad se manifiesta en los seis primeros meses de vida. Las primeras manifestaciones incluyen fiebre recurrente y formación de placas eritematosas anulares cutáneos que pueden durar desde unos pocos días a unas pocas semanas y que dejan lesiones purpúricas residuales. Los rasgos faciales característicos incluyen párpados violáceos y labios gruesos. La lipodistrofia periférica (principalmente en la cara y las extremidades superiores) está presente en todos los pacientes produciendo retraso del desarrollo físico (peso y estatura bajos). También se ha descrito en la mayoría de los pacientes dolores articulares (artralgias) sin artritis. Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen conjuntivitis, epiescleritis nodular, condritis en pabellón auditivo y nariz, y episodios de meningitis aséptica.

Diagnóstico

Las pruebas de laboratorio revelan la presencia de niveles elevados de reactantes de fase aguda, enzimas hepáticas elevadas y anemia crónica. Pueden notarse leves incrementos en los niveles de transaminasa hepática. Las lesiones cutáneas examinadas histopatológicamente muestran infiltraciones mononucleares atípicas de líneas mieloide y neutrófilos maduros. Los pacientes presentan calcificaciones de los ganglios basales. Las pruebas de genética molecular pueden identificar mutaciones en genes que codifican para las diferentes subunidades que constituyen el proteosoma.

Tratamiento

No hay un régimen terapéutico efectivo. Se ha visto que las dosis elevadas de esteroides mejoran los síntomas de las erupciones cutáneas, la fiebre y el dolor articular, pero una vez reducido, estas manifestaciones vuelven con frecuencia. El fármaco inmunosupresor tocilizumab ha demostrado una eficacia mínima. A semejanza de los descrito anteriormente para el síndrome SAVI, se vislumbra que el empleo de inhibidores de las proteínas Jak pueda resultar efectivo en el tratamiento de pacientes con síndrome CANDLE.

Complicaciones

La lipodistrofia es progresiva e irreversible.

DITRA

¿Qué es el síndrome de deficiencia del antagonista del IL-36R (DITRA)?

El síndrome de deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina 36 es una enfermedad autoinflamatoria hereditaria caracterizada por brotes repetidos de psoriasis pustulosa generalizada. En la mayoría de los pacientes los síntomas se desarrollan durante la infancia, aunque la edad de inicio puede variar considerablemente.

Las mutaciones dan como resultado una disminución en los efectos antagonistas de la proteína IL-36RA, cuya consecuencia es una inflamación descontrolada a nivel cutáneo mediada fundamentalmente por las diferentes formas de la IL-36 (?, ? y ?).

Síntomas

Las erupciones incluyen erupción eritematosa pustulosa difusa repentina asociada con fiebre alta, malestar general, inflamación sistémica y, a veces, «lengua geográfica» y distrofia ungueal. Durante el curso de la enfermedad se puede producir la inflamación de algunos órganos.

Diagnóstico

Los niveles séricos elevados de proteína C reactiva y una leucocitosis marcada son constantes durante los ataques de la enfermedad. El diagnóstico diferencial incluye otras causas de psoriasis pustulosa generalizada, principalmente DIRA, en los casos en que aparecen síntomas durante las primeras semanas de vida.

Tratamiento

No hay un tratamiento establecido. Los esteroides tópicos y orales, la vitamina D3, la acitretina y los inhibidores del factor de necrosis tumoral son efectivos. Se ha tratado con éxito a un bebé con DITRA que no respondía a los esteroides tópicos y orales con anakinra.

DADA2

¿Qué es el síndrome de deficiencia de adenosina desaminasa 2 (DADA2)?

La deficiencia de adenosina desaminasa 2 es un trastorno hereditario que causa inflamación, especialmente en los tejidos que forman los vasos sanguíneos (vasculitis). Aunque la gravedad y la edad de inicio pueden variar, la mayoría de los pacientes comienzan a tener síntomas durante la primera década de vida. Se ha demostrado que la deficiencia de ADA2 está provocada por mutaciones bialélicas en el gen CECR1 (también conocido como ADA2) y la enfermedad se hereda de manera autosómica recesiva.

Síntomas

Los síntomas pueden incluir los siguientes: livedo reticularis, fiebre, dolor muscular, agrandamiento del hígado o bazo, dolor abdominal. Otros síntomas pueden incluir presión arterial alta, aneurismas arteriales, anomalías del sistema inmunitario y necrosis de los dedos de las manos y los pies. Entre las complicaciones más temidas figuran los accidentes cerebrovasculares, que suelen llegar a ser recurrentes en muchos de los pacientes.

Diagnóstico

Los parámetros biológicos alterados en los pacientes con DADA2 son inespecíficos ya que en general indican una respuesta inflamatoria sistémica aumentada.
El diagnóstico definitivo de la enfermedad se puede obtener bien mediante estudio genético, demostrando la existencia de mutaciones en los 2 alelos del gen CECR1, o bien mediante un estudio enzimático, demostrando la ausencia de actividad funcional de la proteína adenosín deaminasa 2.

Tratamiento

El tratamiento principal consiste en inhibidores de TNF y es efectivo en controlar la inflamación y preservar la integridad vascular. Se han descrito casos de éxito mediante el trasplante de células madre hematopoyéticas.

Complicaciones

Los accidentes cerebrovasculares pueden afectar el funcionamiento físico o cognitivo.

Consecuencias para la vida cotidiana de los síndromes autoinflamatorios

Padecer un Síndrome Autoinflamatorio suele provocar dificultades para llevar una vida normal, especialmente en el caso de los niños. Se debe aprender a llevar una vida disciplinada y ordenada, que incluya hábitos de horarios, alimenticios y una moderación en la actividad física.

En el caso de los niños, las frecuentes faltas de asistencia a clase y la propia enfermedad pueden ocasionar problemas de relación con otros niños y conllevar problemas de aprendizaje. En el caso de los adultos, la enfermedad suele ser difícil de compaginar con una vida laboral normal, con el agravante de la incomprensión de la misma por el desconocimiento de estas enfermedades por parte del entorno social.

El conocimiento de la enfermedad permite plantear tratamientos y disminuir factores desencadenantes como el estrés o el ejercicio físico extremo. En los niños y adolescentes será muy importante trabajar con los centros educativos para explicar la enfermedad y las limitaciones que puede implicar.RECOMENDACIONES

El primer problema es la dificultad para obtener el diagnóstico definitivo de la enfermedad, siendo habitual la existencia de un retraso del mismo con respecto al debut de la enfermedad, que en algunos pacientes ha llegado a ser de varios años.

La ausencia de un diagnóstico concreto produce sufrimiento y frustración en el paciente y en su familia por la incomprensión, la incertidumbre, la realización de pruebas médicas probablemente innecesarias, la ausencia de un tratamiento eficaz para prevenir los episodios inflamatorios y la posibilidad de que se produzcan complicaciones más graves.

Es conveniente llevar un diario de síntomas, tanto si hay sospecha de padecerla (ayuda a su diagnóstico) como si ya se ha confirmado (ayuda a comprobar la respuesta a los tratamientos durante el seguimiento).

Asimismo, es importante concienciar al afectado que una vez diagnosticada, si la enfermedad es de origen genético, no tiene cura a día de hoy y durará toda la vida, si bien será tratable. Es conveniente que siga ciertas pautas de vida como:

  • Cumplir escrupulosamente el tratamiento.
  • Practicar una dieta alimenticia sana y variada.
  • Llevar un horario regular tanto en la comida como en el sueño.
  • Evitar la fatiga física y mental.
  • Evitar el estrés.
  • Evitar las temperaturas extremas (frío, calor).

Puede ser necesaria ayuda psicológica y apoyo emocional en muchos momentos de la vida para sobrellevar mejor la enfermedad y aprender a normalizar la situación a nivel escolar, laboral, familiar y social.

¿Qué hacer si hay sospechas de padecer una enfermedad autoinflamatoria?

Plantea a tu médico de atención primaria tus sospechas. Si es preciso pídele que te derive para ser valorado por un equipo especializado en la atención de estas enfermedades (puede ser un reumatólogo, internista, inmunólogo, pediatra reumatólogo…)

Si tienes dudas o problemas al respecto ponte en contacto con Stop FMF en contacto@fmf.org.es o en 961310423

 

Este texto ha sido elaborado por la Junta Directiva de la Asociación y revisado por:

  • Dr. Ángel Robles. Medicina Interna, Hospital La Paz de Madrid.
  • Dra. Inmaculada Calvo. Reumatología Pediátrica, Hospital La Fe de Valencia.
  • Dr. Juan Ignacio Aróstegui. Servicio de Inmunología, Hospital Clinic de Barcelona
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